上海交通大學(xué)發(fā)表了題為“HIP1R targets PD-L1 to lysosomal  degradation to alter T cell–mediated cytotoxicity”的文章， 發(fā)現(xiàn)HIP1R靶向PD-L1溶酶體降解，從而調(diào)控T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用 。

       
    這一PD-L1溶酶體降解途徑及其調(diào)控機(jī)制研究方面的重要進(jìn)展11月5日 發(fā)表在Nature Chemical Biology雜志上，上海交通大學(xué)許杰為文章的 通訊作者，王煥彬?yàn)樽髡摺?/span>

    免疫檢查點(diǎn)（immune checkpoints）是分布于體內(nèi)免疫系統(tǒng)中的抑制 性信號(hào)通路，能夠調(diào)控免疫反應(yīng)的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間，避免組織損傷并 維持機(jī)體自身的耐受。腫瘤能夠利用免疫檢查點(diǎn)通路的抑制作用，逃 避免疫細(xì)胞的識(shí)別，特別是抑制T細(xì)胞的免疫應(yīng)答，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。因 此，抑制免疫檢查點(diǎn)，可以激發(fā)免疫系統(tǒng)原有的抗腫瘤能力。

    目前，腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制技術(shù)的研究主要集中在CTLA-4、PD1、PD- L1三個(gè)分子，以PD-1/PD-L1抗體為代表的腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制療法近 年來取得了顯著的進(jìn)展，然而該療法仍存在總體有效率不高、長期使 用后產(chǎn)生耐藥等問題。腫瘤細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境中其它細(xì)胞表面的PD-L1 表達(dá)量對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制療法的療效有重要影響，對(duì)其調(diào)控機(jī)制的深 入研究將有助于改善治療效果。

    許杰課題組研究發(fā)現(xiàn)了PD-L1溶酶體降解途徑及其調(diào)控因子HIP1R， HIP1R能夠直接與PD-L1相互作用，并通過溶酶體靶向信號(hào)途徑將PD-L1 遞送到溶酶體降解。腫瘤細(xì)胞中HIP1R的耗竭將導(dǎo)致PD-L1的累積并 終抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性而促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。

    他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)HIP1R與PD-L1的相互作用依賴于PD-L1的結(jié)構(gòu)基序以及 定向至溶酶體的信號(hào)肽。利用這種原理，課題組設(shè)計(jì)了PD-LYSO多肽， 該人工合成的多肽含有HIP1R與PD-L1結(jié)合的區(qū)域以及將PD-L1介導(dǎo)至溶 酶體的序列，能夠?qū)⒛[瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-L1靶向至溶酶體進(jìn)行降解。

     這一課題組對(duì)PD-LYSO多肽申請了發(fā)明zhuan利，正在進(jìn)行臨床前研究。不 同于目前被廣泛采用的PD-L1抗體藥物，這種腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制技術(shù) 通過人工合成的多肽將PD-L1靶向至溶酶體降解，從而降低腫瘤細(xì)胞 PD-L1表達(dá)水平，抑制腫瘤免疫逃逸。該研究在發(fā)現(xiàn)PD-L1調(diào)控機(jī)制的 基礎(chǔ)上，開發(fā)了新的靶向方法和分子，為腫瘤的免疫治療提供了新的 靶點(diǎn)和策略。

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